Studio Tangelo di fase 1 su Nature Medicine

Che cos’è la sindrome di Angelman e perché questo lo studio TANGELO di fase 1 con rugonersen è importante? 

La sindrome di Angelman (AS) è un raro grave disturbo neurogenetico che colpisce circa 1 persona su 20 000. I bambini con AS presentano tipicamente gravi ritardi nello sviluppo, assenza o scarsità del linguaggio, difficoltà motorie, disturbi del sonno, epilessia e un profilo caratteristico dell’elettroencefalogramma or EEG (onde cerebrali). La condizione è dovuta alla mancanza di una copia funzionante del geneUBE3Anei neuroni del cervello: sebbene ognuno abbia due copie del gene (una da ciascun genitore), solo quella materna è attiva nei neuroni. Se questa copia manca o non funziona, insorge la sindrome di Angelman. La copia paterna di UBE3A è presente ma normalmente disattivata nei neuroni. Gli scienziati hanno ipotizzato che una terapia in grado di “risvegliare” questa copia silenziata nei neuroni potrebbe contribuire a ristabilire parte della funzionalità perduta. Rugonersen è un nuovo promettente farmaco sperimentale (antisense oligonucleotide o  ASO) progettato proprio per questo scopo: agire sul meccanismo naturale che silenzia la copia paterna e riattivare UBE3A nel cervello per trattare la causa principale del disturbo. 

Cosa ha fatto lo studio? 
Lo studio clinico, chiamato TANGELO, è uno studio di fase 1 “first-in-human” volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità, il comportamento farmacocinetico e gli effetti sulla funzione cerebrale e sugli esiti dello sviluppo di rugonersen nei bambini affetti da AS. 
Principali caratteristiche dello studio: 

• Hanno partecipato 61 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, con diagnosi genetica confermata di AS (cromosoma 15q11-13 delezioni o mutazioni di UBE3A). 

• Tutti i bambini hanno ricevuto il farmaco direttamente nel liquido spinale (iniezione intratecale). 

• Gli obiettivi principali erano valutare la sicurezza e il comportamento del farmaco (come si distribuisce nel corpo e quanto dura). 

• Obiettivi esplorativi includevano l’analisi degli effetti sull’attività cerebrale (EEG) e delle funzioni del neurosviluppo. 

Come sono state misurate le modifiche nella funzione cerebrale e del neurosviluppo? 
I ricercatori hanno utilizzato diversi strumenti per raccogliere dati all’inizio dello studio (chiamato baseline o basale) e poi ripetuti durante lo studio. I risultati dopo il trattamento sono stati confrontati con il basale di ciascun bambino e con la progressione attesa nei casi non trattati (dati di storia naturale). 

• EEG (elettroencefalogramma):misura l’attività elettrica del cervello. I bambini con AS mostrano pattern di onde cerebrali distinti, in particolare un’elevata potenza nelle frequenze delta (2–4 Hz). Riduzioni nella banda delta possono indicare una normalizzazione dell’attività cerebrale. 

• Scale Bayley (Bayley-III):valutano le capacità cognitive, linguistiche e motorie dei bambini, confrontandole con le tappe di sviluppo attese. 

• Vineland Adaptive Behavior Scales (Vineland-3):tramite interviste semi-strutturate con un genitore, valutano come il bambino si comporta nella vita quotidiana in termini di comunicazione, abilità motorie, socializzazione e adattamento. 

• SAS-CGI (Clinician Global Impression per la sindrome di Angelman):scala che consente al medico di esprimere una valutazione generale della gravità dei sintomi (SAS-CGI-Severity) e del cambiamento nel tempo (SAS-CGI-Change). 

Quali sono i risultati dell studio? 
Sicurezza: 

• Rugonersen ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile per ulteriori sviluppi clinici. 

• L’effetto collaterale più comune è stata la febbre (piressia), che in genere compare alcuni giorni dopo l’iniezione e si risolve entro 2-5 giorni. 

• Altri effetti segnalati includono vomito, atassia, cefalea o aumento delle crisi epilettiche — effetti che sono comuni nella popolazione con AS. 

• Nessun partecipante ha dovuto interrompere lo studio a causa di effetti collaterali; la maggior parte degli eventi è stata lieve o gestibile. 

• Un episodio di febbre grave ha richiesto ospedalizzazione ma è stato risolto senza conseguenze a lungo termine. 

Attività cerebrale (EEG): 

• Dopo il trattamento, gli EEG hanno mostrato una chiara riduzione della banda delta, coerente con una normalizzazione dell’attività cerebrale verso un pattern più tipico. 

• I maggiori cambiamenti EEG sono comparsi circa 6 settimane dopo la somministrazione di rugonersen e poi sono diminuiti gradualmente nel tempo, suggerendo che dosaggi regolari potrebbero essere necessari per mantenere i benefici. 

• Le modifiche EEG sono risultate più forti con dosi maggiori rispetto a quelle basse. 

• I risultati EEG hanno aiutano a selezionare la dose ottimale e la frequenza di somministrazione per gli studi futuri. 

Neuroviluppo e progressi comportamentali: 

• I bambini trattati con rugonersen hanno mostrato miglioramenti rispetto a quanto atteso della storia naturale di AS, in domini chiave come comunicazione, cognizione e abilità motorie. 

• Questi miglioramenti sono stati evidenti sia nelle scale Bayley sia nella Vineland e sono comparsi già circa 3 mesi dopo la prima somministrazione. 

• Nella scala SAS-CGI, la maggior parte dei medici ha riferito che i bambini avevano mostrato miglioramenti nel tempo. 

Perché è importante? 
Questo è il primo studio pubblicato su un trial clinico in Angelman syndrome che mostra che una terapia mirata alla causa genetica può potenzialmente portare a cambiamenti misurabili nell’attività cerebrale e progressi nello neurosviluppo. I risultati EEG suggeriscono che rugonersen potrebbe ripristinare parte della funzione di UBE3A e, di conseguenza, modificare l’attività cerebrale in modo significativo. I miglioramenti osservati con diversi strumenti supporta l’idea che questi cambiamenti nella funzione cerebrale possano tradursi in un beneficio clinico.  

Quali sono i prossimi passi? 
Pur essendo molto incoraggianti, i risultati derivano da uno studio in aperto or open label cioè in cui tutte le famiglie  sapevano di ricevere il trattamento, e non c’è stato un braccio di controllo. Di conseguenza, i risultati devono essere confrontati con quelli della storia naturale, rendendo le conclusioni meno robuste. Per disporre di dati sufficienti su efficacia e sicurezza e per valutare il profilo beneficio/rischio di rugonersen, è necessario un trial più grande, controllato con placebo di Fase 3 — e un tale studio è attualmente in progettazione. Il percorso verso una terapia che modifichi la malattia per la sindrome di Angelman è ancora in corso, ma questo studio rappresenta una tappa importante e una speranza concreta per le famiglie e la comunità AS in tutto il mondo.